Kontrollsysteme für Benchtop-Bioreaktoren

In der Vergangenheit waren Erfolge und Misserfolge bei der Herstellung von Biologika im großen Maßstab weitgehend auf die Erfahrung der Bediener und ihre "magische Begabung" (oder deren Fehlen) zurückzuführen. Dies steht in krassem Gegensatz zu Pharma 4.0 und seinem Schwerpunkt auf vernetzten, integrierten Datensystemen für die bestmögliche Steuerung der pharmazeutischen Produktion, von Benchtop-Bioreaktorkontrollsystemen bis zu Steuerungen für GMP-Umgebungen.

Die Prozessanalytik (PAT) konzentriert sich auf die Integration von Sensordaten in die Systemsteuerung, um eine präzise Überwachung und Steuerung verschiedener Prozessparameter in Echtzeit zu ermöglichen. Bioreaktorsysteme sind bei der Einführung von PAT-Technologien weit voraus.

Intelligente Sensoren und fortschrittliche Analyseverfahren haben eindeutig und durchgängig eine bessere Kontrolle und Skalierbarkeit von Bioreaktorprozessen ermöglicht. Die Möglichkeit, wichtige Prozessparameter zu überwachen und zu analysieren, hat es Wissenschaftlern und Herstellern erleichtert, Prozesse zwischen Laborforschung, Fehlersuche, Pilot- und Produktionsumgebungen zu verschieben.

Benchtop-Bioreaktorsysteme (typischerweise 1 bis 25 Liter) sind für die Forschung, Prozessentwicklung und Fehlersuche von entscheidender Bedeutung. In der Forschung werden in der Regel Glasgefäße verwendet - sie sind billig, gut bekannt und leicht zu autoklavieren. Sie können auch unter Druck gesetzt werden, um den Sauerstofftransfer zu unterstützen, und ihre Transparenz ermöglicht es den Forschern, das System visuell zu überprüfen.

Für diese Reaktoren sind die Kontrollsysteme im Allgemeinen hochflexibelSie sind modular aufgebaut und lassen sich leicht mit einer Vielzahl von physikalischen Merkmalen und Sensoren konfigurieren. Dies ermöglicht es dem Forscher, mit einer Mischung aus Verteilern, Impellern, Sonden, Tauchrohren und anderen Sensoren und Geräten zu experimentieren.

Dieser Aufbau gibt dem Forscher die Flexibilität, die optimalen Werte für die wichtigsten Prozessparameter zu bestimmen - aber er ist nicht sehr skalierbar. Der nächste Schritt besteht darin, den Prozess für die Skalierbarkeit umzugestalten und dabei Kontrollsysteme zu verwenden, die mit der Prozessentwicklungsgruppe mitwachsen können.

Prozessentwicklungssysteme sind darauf ausgerichtet, die kritischen Prozessparameter zu bestimmen, die sich auf eine Produktionsumgebung übertragen lassen. Fehlersuchsysteme sind verkleinerte Versionen von Pilot- oder Produktionssystemen. Sie konzentrieren sich auf die Identifizierung und Behebung von Problemen in einem kleineren Maßstab, der sowohl kostengünstiger ist als auch Prozessparameter aufweist, die leichter kontrolliert und angepasst werden können.

Bei beiden Systemtypen ist die angemessene Überwachung und Steuerung der Prozessparameter der Schlüssel zum Erfolg. Dies gilt natürlich für Parameter wie die Sauerstoffübertragungs- und -aufnahmeraten, aber ebenso wichtig ist es, sicherzustellen, dass die Sensoren und das Kontrollsystem erfolgreich skaliert werden können.

So können beispielsweise Material, Größe und Form des Gefäßes sowie der Rührmechanismus weitgehend unabhängig von der Prozessphase konstant bleiben. Aber Parameter wie die Blasengröße, die sich direkt auf die Sauerstoffaufnahme auswirkt, müssen für jede neue Kulturgröße optimiert werden und Bioreaktorkonfigurationund kann auf dem Prüfstand nicht vollständig bestimmt werden.

Einige Steuerungen sind so konzipiert, dass sie eine Vielzahl von Anwendungen und Kulturtypen auf Benchtop-Ebene verarbeiten können. Diese Steuerungen sind zwar sehr flexibel, aber nicht auf Skalierbarkeit ausgelegt. Zum Beispiel können Bioreaktoren und Fermenter oft austauschbar für Kulturen bis zu 1 Liter verwendet werden. In größeren Maßstäben erfordern die verschiedenen Prozesse jedoch Geräte, die entweder auf Mikroorganismen oder Mikroben spezialisiert sind.

Andere Steuerungen sind so konzipiert, dass sie über mehrere Prozessphasen hinweg eingesetzt werden können, mit einer einzigen Schnittstelle, die auf eine skalierte Datenverarbeitung ausgerichtet ist, und der Fähigkeit, sich leicht in ein SCADA-System zu integrieren.

Im Jahr 2004 veröffentlichte die FDA eine Anleitung zu PATund ermutigt die pharmazeutische Industrie, moderne Systeme für maximale Qualitätssicherung und Prozesseffizienz einzuführen - einschließlich der Überwachung aller relevanten Prozessvariablen in GMP-Umgebungen.

Es hat erhebliche Vorteile, diese Variablen so früh wie möglich in der Entwicklung zu überwachen. Durch die Festlegung von Prozessbedingungen am Prüfstand und deren Übertragung auf den Produktionsbetrieb können Ingenieure und Wissenschaftler ihre Prozesse besser verstehen und steuern, was zu einer präziseren Maßstabsvergrößerung und einer einfacheren Fehlerbehebung in jeder Phase des Prozesses führt.

Beispielsweise wird der Gegendruck meist nur in Produktionsumgebungen gemessen, und zwar hauptsächlich zur Kontrolle des Dampfes an Ort und Stelle. Der Gegendruck in einem Bioreaktor wirkt sich jedoch auch auf den Sauerstoff-Massentransfer und die Sauerstoffaufnahme aus und liefert Informationen, die zur Maximierung der Sauerstoffaufnahme durch die Zellen benötigt werden. Ein Bioreaktorkontrollsystem, das auf die Messung des Gegendrucks ausgelegt ist, liefert uns daher Informationen über das Wachstum der Kultur, die uns sonst nicht zur Verfügung stünden, und ermöglicht uns eine bessere Kontrolle über die Skalierung des Prozesses.