Hybride Anlagen für flexible Skalierbarkeit von Biologika

In einer Reihe von Blogs haben wir die Vorteile von Einweg-Bioreaktoren aus Kunststoff und Mehrweg-Bioreaktoren aus Edelstahl verglichen. Hier werden wir Anwendungsfälle für Einweg- und Mehrweg-Skids in der Biologika-Herstellung betrachten und erörtern, wie sie gemeinsam in Hybridanlagen eingesetzt werden können.

Eine Hybridanlage verwendet eine Kombination aus Einweg- und Mehrwegkufen zur Herstellung von Arzneimitteln, egal ob es sich um großmolekulare Biologika oder kleinmolekulare APIs handelt. Zwar verwendet fast jede Anlage zumindest einige Einwegkomponenten, doch nicht einmal modernste Fertigungstechnologien können 100%-Einwegprodukte verwenden (insbesondere wenn sie in großem Maßstab betrieben werden). In Wirklichkeit ist fast jede Produktionsstätte eine Hybridanlage, egal ob es sich um ein Scale-up, eine klinische oder eine kommerzielle Anlage handelt.

• Einwegkufen haben viel niedrigere Anlaufkosten und eine viel höhere Verfügbarkeit als Kufen aus Edelstahl.
• Sie werden im Allgemeinen als besser umweltfreundlich.
• Sie sind zwar immer noch in hohem Maße anpassbar, aber stärker standardisiert als Edelstahl und können sehr schnell qualifiziert und validiert werden. Die Standardisierung führt zu einer breiteren Palette von Anwendungsfällen und kürzeren Vorlaufzeiten für neue Geräte.

Vorteile durch Mehrfachnutzung

• Kufen aus rostfreiem Stahl bieten höhere Kapazitäten und die Möglichkeit einer umfassenden Anpassung.
• Sie sind im Allgemeinen billiger als die Gesamtkosten der Lebenszyklus.
• Mehrzweckreaktoren lassen sich nur schwer falsch handhaben und bieten eine höhere Produktintegrität und ein größeres Vertrauen in die Sicherheit der Bediener.

Einweg-Skids erzielen bei gleichem Volumen höhere Erträge als Mehrweg-Skids, sind jedoch hauptsächlich für kleine Bioreaktorvolumina erhältlich und haben Kapazitätsgrenzen. Bioreaktoren aus Edelstahl können häufig in Fällen verwendet werden, in denen Einweg-Skids nur begrenzt einsetzbar sind, z. B. für große Chargengrößen.

Die optimale Mischung aus Edelstahl- und Einwegskids und -komponenten hängt davon ab, ob die Anlage für die Skalierung, die klinische oder die kommerzielle Produktion genutzt wird. Sowohl die Chargengröße als auch die Lebenszykluskosten variieren je nach Umgebung.

Die Überlegungen eines Ingenieurs bei einem Auftragshersteller sind völlig anders als die eines internen Herstellers bei einem Pharmaunternehmen - unabhängig von der Größe des Betriebs.

Der Hauptgrund ist, dass Auftragshersteller erfordern ein höheres Maß an Flexibilität in ihren Einrichtungen als herkömmliche pharmazeutische Einrichtungen. Während Pharmaunternehmen in der Regel auf ein einziges Medikament festgelegt sind, muss ein Auftragshersteller auf schnelle Umstellungen zwischen Kampagnen vorbereitet sein. (Nebenbei bemerkt wird es interessant sein zu beobachten, ob sich dies in den nächsten Jahren für Pharmaunternehmen ändert, die sich nicht mehr ausschließlich auf Blockbuster-Medikamente konzentrieren, sondern auch Orphan-Medikamente, Gentherapien und andere Behandlungen entwickeln, die nur kleine Chargengrößen erfordern).

Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum die GMOs schon früh auf Einweg-Bioprozesstechnologien setzten: Sie waren in der Lage, den Erfolg ihrer Chargen zu steigern und das Kontaminationsrisiko zu minimieren, während sie gleichzeitig aufgrund des geringeren Reinigungsaufwands Einsparungen erzielen konnten. Außerdem bedeutete dies, dass weniger Prozesse validiert werden mussten.

Die optimale Auslegung der Anlage und die Automatisierungsstrategien hängen von der Art der verwendeten Geräte ab. A Runder Tisch Die in der American Pharmaceutical Review veröffentlichte Studie empfiehlt nachdrücklich, zunächst die für jeden Produktionsschritt erforderlichen Produktionsmengen zu bestimmen und dann die optimale Lösung für jedes Skid oder Gerät zu finden. Platzbeschränkungen, Konnektivität und spezifische Skid-Präferenzen spielen bei der Bestimmung der besten Lösung eine Rolle.

Beispielhafte Überlegungen für einen hybriden Ansatz

• Die vorgelagerten Edelstahl-Skids sind vollständig anpassbar. Wiederverwendbare Bioreaktoren und Fermenter können viel größer sein als Einwegreaktoren, die durch den Sauerstofftransfer begrenzt sind.
• Mit Einwegreaktoren lassen sich bei gleichem Volumen höhere Zelldichten erreichen als mit Mehrwegreaktoren.
• Nichtrostender Stahl erfordert einen hohen feste Infrastruktur für die Zufuhr von gereinigtem Dampf, während Einweggeräte mobiler sind, oft auf Rädern, um eine einfache Umgestaltung der Produktionsbereiche zu ermöglichen.
• Die Zentrifugen sind mit Einweg-Kontaktflächen erhältlich und können bis zu 700 l/Std. verarbeiten.
• Alternierende und tangentiale Durchflussfiltrationsanlagen sind als Einwegprodukte für bis zu 1000 l/Tag erhältlich.
• Chromatographie- und Filtrationsgeräte zur einmaligen Verwendung sind weit verbreitet - 2010 waren nur 1% der großtechnischen Chromatographiesäulen zur einmaligen Verwendung bestimmt, während diese Zahl bis 2015 auf 37% anstieg.
• In Einwegbeuteln gemischte Rohstoffe und Puffer werden häufig in Produktionsbehälter aus Edelstahl gefüllt.
• Die Proben können aus Edelstahlgefäßen in Einwegtestgeräte überführt werden.
• Einige Kufen aus rostfreiem Stahl erfordern nur eine chemische Reinigung, keine Dampfsterilisation. Da die Erzeugung von sterilem Dampf eine Herausforderung darstellt und mit hohen Kosten verbunden ist, sinken die Lebenszykluskosten von rostfreiem Stahl drastisch, wenn dies nicht erforderlich ist.
• Einweganlagen können im Allgemeinen schneller und kostengünstiger für klinische Versuche validiert werden.
• Einrichtungen für den Einmalgebrauch benötigen mehr Vertrauen in ihre Lieferanten - diese müssen bestätigen, dass sie saubere, sterile Geräte liefern und in der Lage sind, den Bestand bei Bedarf zu liefern.
• Verbrauchsmaterialien für den einmaligen Gebrauch erfordern eine Vorratshaltung, die physischen Platz erfordert (oder die Lieferanten veranlasst) und sich auf die Gewinn- und Verlustrechnung auswirkt.

Es gibt keine standardisierte Methode für die Integration von Einweg und Edelstahl in ein und derselben Anlage. Wenn der Wechsel zu einer Hybridlösung vorteilhaft erscheint, gibt es jedoch bestimmte Kufen, die sich leichter von Edelstahl ablösen lassen.

Geräte zum Mischen von Medien und zum Vorbereiten von Puffern lassen sich in der Regel leicht von Edelstahl auf Kunststoff zum einmaligen Gebrauch umstellen. Die Einweggeräte entsprechen ziemlich genau den wiederverwendbaren Geräten und können daher relativ einfach in bestehende Anlagen integriert werden. Die häufigen Wechsel, die diese Skids erfordern, bedeuten auch, dass die Umstellung auf Einweg die Betriebszeit und die Verfügbarkeit erhöht, da Reinigungsschritte entfallen.

Bioreaktoren lassen sich auch relativ einfach zwischen Edelstahl und Kunststoff umstellen. Die meisten anfänglichen Probleme mit Single-Use-Kontrollsystemen wurden überwunden, und Single-Use-Systeme bieten die Flexibilität, sich auf Perfusionssysteme und eine kontinuierliche Herstellung zuzubewegen, die mit Stahl nicht möglich ist. Und wie bereits erwähnt, ist es nicht ungewöhnlich, dass ein Single-Use-Seed-Reaktor einen Produktionsreaktor aus Edelstahl speist.

Die biologische und die gesamte pharmazeutische Industrie hat begonnen, nach den Grundsätzen des "Quality by Design" zu arbeiten und sich Gedanken über Validierung Schon früh haben sich hybride Anlagen als sehr vorteilhaft erwiesen. Hybride Anlagen ermöglichen eine Mischung aus kundenspezifischer Anpassung, Flexibilität und Standardvalidierung bei gleichzeitiger Abwägung von Lebensdauerkosten, Qualität und Verfügbarkeit für Ihr biologisches Herstellungsverfahren.