Tools zur Optimierung von Apotheken

Nur 12% der Medikamente, die es aus dem Labor in die klinische Phase 1 schaffen, erhalten schließlich die FDA-Zulassung. Wenn Sie jedoch schon lange vor der Zulassung ein mögliches Scale-up planen, können Sie die Produktion im kommerziellen Maßstab so schnell wie möglich erreichen.

Beurteilen Sie Ihre Einrichtungen und Fähigkeiten: Stellen Sie sicher, dass Sie über die nötige Gerätekapazität und Stellfläche verfügen, um die Produktionsmengen zu bewältigen, dass Sie genügend Verbrauchsmaterialien für die ersten Chargen vorrätig haben, dass Sie Ihre Mitarbeiter schulen und Ihre Lieferkette vorbereiten.

Diese Strategie ist nicht so riskant, wie es vielleicht scheint. Frühzeitige Investitionen in diese Bereiche bedeuten, dass Sie nach Erhalt der Genehmigungen so schnell wie möglich für die kommerzielle Produktion bereit sind und lange Ausfallzeiten bei der Entwicklung neuer Anlagen und der Validierung von Prozessen vermeiden können. Die erhöhte Betriebszeit macht die Anfangsinvestitionen schnell wieder wett.

Die verbleibenden Risiken können durch den Einsatz flexibler, kleinvolumiger Herstellungsverfahren gemindert werden, die sich leicht und in ausreichendem Maße skalieren lassen, um den Produktionsanforderungen selbst von klinischen Studien der Phase 3 gerecht zu werden. Zusätzliche Scale-up-Prozesse können parallel zu diesen Spätphasenversuchen entwickelt werden.

Konstruktionsentscheidungen, die in einem frühen Stadium des Entwicklungsprozesses getroffen werden, können sich erheblich auf die Geschwindigkeit der Markteinführung, die Einhaltung von Vorschriften und die Flexibilität für künftiges Wachstum auswirken. Die Berücksichtigung von Faktoren, die für die Großserienfertigung erforderlich sind, während Sie noch in einem F&E-Labor arbeiten, kann Ihnen Monate an Arbeit ersparen.

Wenn sich Ihr Prozess weiterentwickelt, können Sie dann eine spezialisierte CDMO um ein neues Verfahren, eine neue Ausrüstung und/oder eine neue Anlage zu entwerfen, die in jeder Prozessphase für maximale Betriebszeit ausgelegt werden können. Dies kann so einfach sein wie die Sicherstellung eines leichten Zugangs zu Ausrüstungsgegenständen, die regelmäßig gewartet werden müssen, so dass Techniker die erforderlichen Reparaturen schnell und einfach durchführen können - was die Ausfallzeiten minimiert. Etwaige höhere Kosten (z. B. für die vorbeugende Wartung) werden durch die höhere Betriebszeit ausgeglichen.

Standardmittel für Verringerung des Risikos einer Lieferkette sind wirksame Instrumente, um sicherzustellen, dass Ihre Lieferanten nicht zu einem Engpass für eine erfolgreiche Skalierung werden. Vergewissern Sie sich, dass Ihre Lieferanten in der Lage sind, die für die Produktion erforderlichen höheren Mengen zu liefern, und suchen Sie bei Bedarf nach einer zweiten Bezugsquelle. Die Qualifizierung eines neuen Lieferanten ist zwar zeitaufwändig und teuer, aber eine frühzeitige Qualifizierung verhindert spätere Verzögerungen in der Lieferkette und bei den Vorschriften, wenn Sie sich lieber auf die Skalierung konzentrieren würden.

Lean wurde konsequent auf die pharmazeutische Produktion angewandt - aber ein wesentlicher Bestandteil von Lean ist die kontinuierliche Verbesserung. Die kontinuierliche Optimierung eines Prozesses während seiner Entwicklung (und lange bevor er in eine GMP-Produktionsumgebung gelangt) ist gleichbedeutend mit Zukunftssicherheit. Es ist viel einfacher, einen Prozess zu verbessern, während er entwickelt wird und bevor er für die kommerzielle Produktion validiert ist.

Zusätzliche Lean-Konzepte:

• Geringere Rüstzeiten: Prozessflüssigkeiten und Puffer können extern bezogen und bereits vorbereitet angeliefert werden, was die Ausfallzeiten der Produktionsanlagen reduziert.
• Standardarbeit und Bedienerschulung: Dies ist in erster Linie ein Mittel, um unnötige Produktionsverzögerungen durch Ingenieure oder Bediener zu vermeiden und sie gleichzeitig in die Lage zu versetzen, sich zu äußern, wenn ein Problem auftritt. Eine Standardisierung, wo immer sie möglich ist, macht diese Schulung einfacher und vereinfacht auch den Einkauf und die Lagerhaltung (und verkürzt damit die Vorlaufzeiten).
• Geringere Losgrößen: One-Piece-Flow in Lean bedeutet kontinuierliche pharmazeutische Produktion. Es ermöglicht eine bessere Qualitätskontrolle, einen geringeren Platzbedarf und mehr Betriebszeit.

Dies ist der erste Ort, an dem technische, klinische, kommerzielle, behördliche, fertigungstechnische und verfahrenstechnische Anforderungen zusammengeführt werden. gemeinsam erforscht. Die wirksame Lokalisierung von Engpässen und die Behebung von Produktionsproblemen in kleinem Maßstab ist der Schlüssel, um sicherzustellen, dass sie in größerem Maßstab nicht wieder auftauchen.

Neben der Festlegung von Produktionsparametern sind Pilotanlagen (GMP oder nicht) der richtige Ort, um sicherzustellen, dass es keine Kapazitätsprobleme gibt, dass der Daten- und Wissenstransfer reibungslos verläuft und dass die Anlage selbst skalierbar ist, ohne dass neue Prozessparameter festgelegt werden müssen. Die Konzentration auf die erste Maßstabsvergrößerung, von 10 l auf 100 l, kann sogar noch wichtiger sein als die Maßstabsvergrößerung von 100 l auf 10.000 l: Diese erste Maßstabsvergrößerung ist der Zeitpunkt, an dem die Anlagentypen vom Labormaßstab in den Produktionsmaßstab übergehen müssen.

Eine weitere Vorteil der einmaligen Verwendung ist, dass der Bau der Anlagen weniger als ein Viertel der Zeit in Anspruch nimmt, weil sie viel weniger individuell gestaltet sind (siehe #7). Einweg-Anlagen können in der Regel in 12 bis 18 Monaten gebaut werden, verglichen mit den 5 bis 6 Jahren, die der Bau einer Großanlage mit herkömmlichen wiederverwendbaren Geräten dauert. Bei großen Chargengrößen ist die Verwendung von rostfreiem Stahl jedoch oft noch sinnvoll. Eine genaue Vorhersage des Produktionsbedarfs wird jedoch zeigen, dass insbesondere bei der Herstellung von Biologika Einweggeräte oft die Nase vorn haben.

Es ist schwierig, in einem Umfeld voller hochgradig individueller Geräte eine Standardisierung vorzuschlagen. Durch die Verwendung von Standardgeräten erhalten die Bediener jedoch eine gemeinsame Schnittstelle für alle Skids, was die Verarbeitung beschleunigt und die Möglichkeit menschlicher Fehler verringert. Wartungsgruppen müssen sich mit weniger Anbietern auseinandersetzen; Einkauf und Lagerhaltung freuen sich über die Einfachheit und die kürzeren Vorlaufzeiten; und die IT-Abteilung schätzt, dass es weniger Sicherheitsrisiken gibt, weil weniger Datenplattformen im Spiel sind, und dass die Datenintegrität durch weniger Neuformatierungen und Übertragungen zwischen den Plattformen erheblich verbessert wird.

Die Entscheidung für Standardisierung mit Einweggeräten ist besonders vorteilhaft. Beim Einmalgebrauch gibt es weniger Materialschwankungen, so dass weniger FDA-Validierungen erforderlich sind. Außerdem ist sie flexibler und kann in einer größeren Bandbreite von Maßstäben verwendet werden, was die Planung und den Einkauf sowohl intern als auch für Ihre Lieferanten erleichtert. Und schließlich sind weniger Schulungen erforderlich, da die gleiche Ausrüstung in mehr Fällen verwendet werden kann.

Zusammengenommen zeigt dies, dass die Standardisierung von Einweggeräten besonders leistungsfähig ist - und erklärt die jüngste Zunahme von Einweg-Fertigpackungen.

Im Jahr 2017 machten Biologika 27% der neuen Arzneimittelzulassungen in den USA aus, gegenüber 10% im Jahr 2007 - und es wird prognostiziert, dass ihr Anteil am Wert der 100 wichtigsten Produkte auf dem Markt bis 2022 auf 50% steigen wird. Dieser Markt unterscheidet sich stark von dem für niedermolekulare Arzneimittel: Biologika werden vor allem für zielgerichtete Therapien, Präzisionsbehandlungen und Arzneimittel für seltene Krankheiten eingesetzt. Da diese Märkte so viel kleiner sind als beispielsweise der Markt für Ibuprofen (oder sogar für einen biologischen Grippeimpfstoff), ist weniger Scale-up erforderlich. Die Herstellungsstrategie für Biologika unterscheidet sich daher in zwei Schlüsselbereichen oft völlig von der Herstellungsstrategie für Arzneimittel.

Erstens, kleinere Losgrößen sind sowohl machbar als auch notwendig. Anlagen, die für die Chargengröße zu groß sind, führen zu enormen Materialverlusten, die aufgrund der höheren Kosten für die Herstellung von Biologika äußerst kostspielig sind. Durch den Einsatz von Geräten mit angemessener Größe für die kleineren Chargen werden Verluste vermieden. Dies eröffnet die Möglichkeit, hauptsächlich Einweggeräte zu verwenden, die billiger und flexibler sind als Alternativen aus Edelstahl.

Zweitens muss es mehr Flexibilität bei den Herstellungsmöglichkeiten geben. Es ist wahrscheinlich, dass die Anlagen zwischen verschiedenen Biologika gewechselt werden müssen, anstatt für einen einzigen Prozess maßgeschneidert zu sein. Die Skalierbarkeit von Einweggeräten bietet hier einen weiteren Vorteil, wenn sich später herausstellt, dass mehr von dem Produkt benötigt wird als ursprünglich prognostiziert. So kann dieselbe Anlage realistischerweise sowohl für klinische Versuche im Frühstadium als auch für kommerzielle Produktionsläufe verwendet werden. Dies führt zu einer weiteren Kostenreduzierung, da der Transfer von Anlagen und/oder technischen Geräten und die damit verbundenen Ausfallzeiten und Revalidierungen entfallen.

Wenn Ihre Geräte nicht miteinander kommunizieren, müssen die Bediener die Daten konfigurieren, die Techniker müssen mit den Anbietern an der Wartung arbeiten und die IT-Abteilung muss sich um grundlegende Integrationsfunktionen kümmern. Dieses Szenario führt zu langen Umstellungszeiten, während die Daten bearbeitet werden, und stellt ein ernsthaftes Risiko für Ihre Daten dar - was die Tür zu behördlichen Genehmigungen schließen könnte.

Eine Umfrage aus dem Jahr 2019 ergab, dass die Hälfte der Industrieunternehmen im vergangenen Jahr eine Datenpanne hatte. Selbst etwas scheinbar Triviales kann Daten kompromittieren - ein häufiges Beispiel ist ein Mitarbeiter, der eine Einrichtung mit einem USB-Stick in der Tasche verlässt.

Datenverstöße können durch die Integration von Geräten in ein gemeinsames Netzprotokoll und die Automatisierung der Datenerfassung verhindert werden. Die Implementierung eines automatischen Batch-Historikers beispielsweise verringert das Fehlerrisiko im Vergleich zur manuellen Datenerfassung erheblich und bietet gleichzeitig einen einfachen Zugang zu historischen Daten für regulatorische Überprüfungen. In Kombination mit einer Analysesoftware wird dies auch zu einem leistungsstarken Qualitätsmanagement-Tool.

Nicht jeder im Unternehmen muss ein Experte für die Validierung von Prozessen mit der FDA sein. Jeder sollte sich jedoch darüber im Klaren sein, dass eine Revalidierung erforderlich ist, wenn ein Gerät ausgetauscht werden muss. Dieses Problem tritt häufig auf, wenn ein Gerät nicht in der Lage ist, mit dem Prozess mitzuwachsen, so dass es durch ein anderes Gerät ersetzt werden muss, das größere Produktionsmengen bewältigen kann.

Wenn die Ingenieure in einem Unternehmen mit den rechtlichen Rahmenbedingungen vertraut sind und wissen, wie viel Zeit, Kosten und Arbeit mit der Validierung verbunden sind, können sie Systeme mit Geräten entwerfen, die speziell für die Skalierbarkeit ausgewählt wurden, und unnötige Revalidierungen vermeiden.

Die Verkleinerung ist genauso wichtig wie die Vergrößerung, da sie gewährleistet, dass Sie in der Lage sind Probleme beheben und die Fehlersuche in einem kleinen System, das die Grenzen des Stoffaustauschs des großen Systems nicht angemessen nachbildet, ist nicht besonders nützlich. Ein verkleinertes System muss den Sauerstofftransfer, die Umwälzung und Belüftung, die Leistungsdichte, die Strömungen, die Scherraten usw. des größeren Systems nachbilden, um ein nützliches Werkzeug zu sein.

Einige Pilotanlagen sind validierte GMP-Umgebungen, andere nicht. Wenn Sie in einer nicht-GMP-Pilotanlage arbeiten, ist es viel billiger und einfacher, Ihr Pharma-Scale-up zu planen und das Risiko zu verringern. Skalieren Sie also so weit wie möglich in dieser Umgebung, ohne dabei zu vergessen, dass Ihr Endziel die GMP-Produktion ist.